期待植物治疗及纳米给药所带来的一束光照亮AD治疗的迷雾。
文｜HH
来源｜医学界神经病学频道
阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）为慢性神经系统变性病，在所有痴呆疾病中，AD所占比列高达60%-80%[1]。根据阿尔茨海默病协会（Alzheimer’sAssociation）的数据，年约有人罹患AD。AD患者临床表现为记忆丧失，认知功能下降以及行为异常，最终完全需要他人照料，为家庭及社会带来沉重负担。
尽管对AD机制及治疗的研究从未停止脚步，但临床却没有行之有效的治疗方法。近来，植物治疗、纳米给药的兴起以及二者的交叉结合给了人们诸多惊喜和希冀。
年10月发表于FrontiersinAgingNeuroscience的Phyto-TherapeuticandNanomedicinalApproachestoCureAlzheimer’sDisease:PresentStatusandFutureOpportunities《AD的植物及纳米给药治疗：现状及未来机遇》，首次对其进行了详细的综述，我们一起速览AD的植物治疗及纳米给药治疗的前沿。
迷雾浓重AD的发病机制至今未完全阐明，这也是AD至今仍缺乏有效治疗药物的重要原因。目前AD的发病机制认为存在如下几点[2]：
? 1.β淀粉样蛋白级联假说，最为经典；
? 2.载脂蛋白E（apolipoproteinE，ApoE）ε4基因是目前唯一公认的AD风险基因；
? 3.tau蛋白假说；
? 4.炎症与免疫机制；
? 5.神经递质失调：主要指乙酰胆碱及谷氨酸。
对AD治疗药物的研发主要将以上机制作为切入点，然而目前临床正在应用的药物凤毛麟角，主要针对神经递质调节（表1）。部分进行研究的单一作用机制的药物，如防止可溶性Aβ聚集的药物或促进Aβ清除的药物，在Ⅱ期或Ⅲ期临床试验中并未显示出改善认知功能而以失败告终。
表1目前临床应用的AD治疗药物
晨光熹微1.就地取材
与单一化合物不同的是，研究发现植物治疗因成分多样，潜在的多靶点机制，存在治疗AD的价值。我们较为熟悉的植物（表2）包括：
? 姜黄（Curcumalonga），没错，我们吃的咖喱的主要原料之一，所含的姜黄素（curcumin）可抑制Aβ聚集、下调BACE1表达，抑制tau蛋白磷酸化以及抑制炎症反应；
? 无花果（Ficuscarica）中的槲皮素（quercetin）可穿过血脑屏障，具有多重神经保护作用；
? 银杏（Ginkgobiloba），有效成分为白果内酯（bilobalide）及银杏内酯（ginkgolide），研究显示其具有神经保护及抗氧化应激作用；
? 小果咖啡（Coffeaarabica）中含有的咖啡因（caffeine）及绿原酸（chlorogenicacids），在离体及体内试验中均观察到神经保护作用，被认为具有神经营养、神经保护及抗AD作用；
? 芫荽（Coriandrumsativum），也就是我们所说的香菜，其中的香豆素（coumarin）及衍生物在小鼠中被观察到可增强学习能力，新近研究发现具有胆碱酯酶及单胺氧化酶抑制作用。
表2.熟悉的植物，不熟悉的抗AD作用
2.跨越屏障
阿尔茨海默病治疗步履艰难，除前述发病机制还不十分清楚外，治疗困境还包括血脑屏障的存在限制了药物到达脑内的效率以及AD的早期筛查方式十分有限，患者启动治疗时往往脑内已经有了不可逆损伤。
纳米给药治疗则具有传统药物难以比拟的优势，对其研究方兴未艾。首先纳米给药可穿过血脑屏障，增加药物到达靶目标的效率，此外纳米给药系统为AD的诊断治疗搭建了多能平台。
纳米给药系统主要指从几纳米到几百纳米的一类药物递释系载体，可被加工修饰后将多种不同分子转运跨过血脑屏障[3]。理想的纳米载体应具有如下特征[4]：
①安全无毒，无免疫原性且生物相容性好，可通过一定机制降解或排出体外；
②纳米载体应以适宜方式与药物作用并包载药物；
③纳米载体应便于进行表面功能化修饰等。
从作用机制讲，纳米给药治疗AD的基本机制有如下4点：
? 1.神经递质调节（Neurotransmittermodulators）
? 2.抗Aβ免疫治疗（anti-amyloidbetaimmunotherapy）
? 3.减轻金属张力（metalstressreducers）
? 4.抑制炎性反应（inflammatoryinhibitors）
从纳米给药系统材质分，可分为脂质体（liposomes）、聚合物纳米颗粒（polymericnanoparticles）以及金属纳米颗粒（metalnanoparticles）等。为了进一步促进药物穿过血脑屏障，很多研究尝试经鼻腔（thenasalroute）给药方式。纳米颗粒小于20纳米、具有亲水性以及具有阳离子电荷有助于经鼻腔方式药物透过血脑屏障。而靶向给药方式，如靶向制剂、特定细胞受体配体以及单克隆抗体等，针对老年斑形成和发展的特定过程，可提高治疗精准性。
除了在治疗方面，纳米给药系统在AD的诊断中亦展现出较大价值。理想的用于AD诊断的纳米颗粒应当能与AD的早期生物学标志物结合，具有荧光特性或磁性以便被无创检查方式显像。目前的动物研究诊断策略多为与AD生物学标记物特异性结合的分子+磁性纳米颗粒，通过磁共振成像检查是否存在AD病理改变。
3.强强联合
研究人员的思路同样转向了植物有效成分与纳米颗粒相结合对AD的治疗作用，似乎是抗AD+跨越血脑屏障+靶向性的结合。例如[5]，EGCG是儿茶酚类化合物的一种，已有研究显示EGCG具有阻断Aβ沉积作用但生物利用度低，分别将EGCG、EGCG-硒纳米颗粒复合物（EGCG
Se）以及EGCG-硒-Tet1肽复合物（Tet-1-EGCGSe，Tet-1肽具有亲神经性）作用于体外含Aβ的PC12细胞，观察三种剂型对Aβ的解聚作用，作用强度为Tet-1-EGCGSe＞EGCGSe＞EGCG。图1EGCG、EGCG-硒纳米颗粒复合物（EGCG
Se）以及EGCG-硒-Tet1肽复合物（Tet-1-EGCGSe，Tet-1肽具有亲神经性）制备过程图2Aβ的解聚作用强度Tet-1-EGCG
Se＞EGCGSe＞EGCGAD发病机制尚未完全阐明以及AD治疗药物难以透过血脑屏障均为AD治疗带来重重困难，但举步维艰并不意味着束手无策。纵观各项研究，寻找AD早期诊断和有效干预手段需要拨云见日的勇气和创新思索，更需要研究者孜孜不倦的追求，植物治疗和纳米给药是对AD治疗的积极探索，未来我们期待植物治疗及纳米给药所带来的一束光照亮AD治疗的迷雾。
参考文献：
[1]OvaisM,ZiaN,AhmadI,etal,Phyto-TherapeuticandNanomedicinalApproachestoCureAlzheimer’sDisease:PresentStatusandFutureOpportunities.Front.AgingNeurosci.10:.doi:10./fnagi..00
[2]贾建平,侯婷婷.阿尔茨海默病发病机制及治疗进展[J].中华医学杂志,,(29):-.DOI:10./cma.j.issn.-..29..
[3]TiwariSB,AmijiMM.Areviewofnanocarrier-basedCNSdeliverysystems.CurrentDrugDelivery.Apr;3(2):-32.
[4]张哲明,陈丽青,辛欣,等.脑靶向纳米给药系统研究进展[J].国际药学研究杂志,2,(5):-.DOI:10./j.cnki.jipr.2.05..
[5]ZhangJ,ZhouX,YuQ,etal.Epigallocatechin-3-gallate(EGCG)-stabilizedseleniumnanoparticlescoatedwithTet-1peptidetoreduceamyloid-βaggregationandcytotoxicity.ACSAppliedmaterialsinterfaces.Jun11;6(11):-87.doi:10./amu.
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