白癜风应注意些什么 http://m.39.net/pf/a_7925874.html
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参加活动领礼物啦！随着目前免疫治疗在临床的推广应用，免疫检查点抑制剂相关不良反应也越来越受到临床的重视。免疫治疗不良反应是如何出现的，又该怎么处理呢，医院肿瘤医学部主任胡毅教授为我们一一解答。
下文当中，胡教授还抛出了一例累及多系统的免疫治疗不良反应病例，希望各位同道能够通过病例实践，将理论理解的更为深入。
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前言目前，免疫治疗已经成为恶性肿瘤治疗中最具潜力的方法之一。而在众多免疫治疗策略中，免疫检查点抑制剂在多个瘤种中都表现出了可观的疗效，例如细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）抗体，程序性死亡受体1（PD-1）及其配体1（PD-L1）抗体等通过阻断表达免疫检查点的肿瘤细胞与免疫细胞之间的作用，解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用，从而发挥抗肿瘤治疗的效果。
然而，免疫检查点抑制剂在激活机体免疫系统活性的同时，也会带来一些炎性不良反应。虽然免疫相关性不良反应可以涉及全身各个器官，但主要累及胃肠道、内分泌腺、皮肤和肝脏。其他较为少见但也会累及的组织系统包括中枢神经系统、心血管系统、肺、肌肉与骨骼系统以及血液系统。因此，免疫相关性不良反应的应对策略需要临床多学科共同的合作。
关于免疫不良反应的处理，目前没有前瞻性的临床研究可以提供可靠的证据，因此相关的临床治疗依然多样化。不过，国际上的一些专家机构正在努力制定关于免疫不良反应处理的专家共识。本文将对目前临床医生处理免疫治疗不良反应时所面临的2个问题进行总结。
免疫治疗相关性不良反应发生机制1免疫检查点作用途径关于免疫治疗相关性不良反应发生的机制尚不明确，但是目前的研究显示它与免疫检查点在维持免疫稳态方面的作用有关。
CTLA-4通过多种途径抑制免疫反应，包括在免疫反应的上游通路减弱T细胞的激活。而在外周组织中，PD-1在免疫反应的下游通路发挥抑制T细胞活性的作用。CTLA-4和PD-1的不同功能可以在基因敲除的小鼠模型中得到验证。在试验中，当对正常小鼠敲除CTLA-4基因时，小鼠死于淋巴组织增生；而敲除PD-1基因的小鼠则表现出局限的多样化的免疫反应，包括关节炎和心肌炎。由此推论，CTLA-4抗体和PD-1抗体产生的毒性反应也不相同。
同样的，接受CTLA-4抑制剂治疗的患者与接受PD-1抑制剂的患者所发生的免疫相关性不良反应是不同的，并且CTLA-4抑制剂所导致的不良反应也更加严重。结肠炎和下垂体炎在CTLA-4抑制剂治疗中更容易出现，然而肺炎和甲状腺炎更容易在PD-1抑制剂治疗中出现。这两种药物造成了不同的器官发生特异性不良反应，其原因尚不明确，不过既往文献报道发现正常垂体细胞表面可表达CTLA-4，这可能是CTLA-4抑制剂容易引起下垂体炎的原因之一。
甲状腺不良反应则更容易发生在接受PD-1抑制剂且体内存在抗甲状腺抗体的患者，不论该抗体是出现在接受PD-1治疗前还是治疗后。可能的机制是PD-1/PD-L1抑制剂除了可以调节T细胞介导的免疫反应外，还可以调节体液免疫，增强了机体既往存在的抗甲状腺抗体反应。另外一种解释是PD-1通路可以维持机体的自身免疫耐受，该机制使得自身组织免受免疫系统攻击，而当应用PD-1抑制剂后，自身组织失去了相应保护，从而可能受到攻击。
2T细胞自身抗体对免疫相关性不良事件发生的影响程度仍然未知，并且可能因不良反应所涉及的器官不同而不同。
在一篇关于免疫相关性心肌炎患者的个案报道中，两例患者的心肌组织中出现了明显的T细胞浸润，但是没有发现B细胞和抗体沉积。在其中一个患者的心肌组织和肿瘤组织中发现了相似的T细胞克隆，这一发现暗示了T细胞激活后可能攻击了肿瘤组织和正常组织（心肌细胞）上的共同抗原。
白癜风，是一种由于自身免疫攻击黑素细胞而引起的局限性或泛发性皮肤黏膜色素完全脱失性皮肤病。这种皮肤不良反应在接受免疫检查点抑制剂治疗的黑色素瘤患者中也很常见。这一研究发现意味着T细胞既可以攻击肿瘤细胞又可以攻击正常组织中的相关抗原。
3细胞因子除此之外，细胞因子可能也参与了免疫相关性不良反应的发生。一项研究发现在ipilimumab引起的结肠炎患者中出现了IL-17水平的升高，同时在免疫性结肠炎的临床前模型中也发现了IL-17水平的升高。这些发现使得使用IL-17阻滞剂治疗免疫性结肠炎成为可能，不过理论上IL-17阻滞剂会影响免疫检查点抑制剂抗肿瘤效果，因而在临床上仍有待商榷。
一些阻断IL-17的抗体，例如secukinumab、ixekizumab和brodalumab已经应用于治疗风湿病患者，包括银屑病和强直性脊柱炎。
免疫治疗相关性不良反应应对策略1停药与免疫抑制剂的使用免疫检查点抑制剂相关性不良反应主要是因为免疫系统对机体正常组织的过度反应。因此大部分免疫相关性不良反应可以通过中断免疫检查点抑制剂治疗或者短期口服糖皮质激素得到有效的控制。目前已有许多研究提出了基于临床经验的针对免疫性不良反应处理的实践指南。
英夫利昔单抗是针对肿瘤坏死因子α的抗体，可以用来治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎，同样可以用来治疗免疫检查点抑制剂引起的中至重度结肠炎。在免疫相关性不良反应处理策略中，当糖皮质激素无效后，一般推荐使用英夫利昔单抗进行治疗。长期使用糖皮质激素具有一定的副反应，而英夫利昔单抗又有快速起效的特点，因而目前关于是否应该为了减少糖皮质激素的使用量而提前使用英夫利昔单抗的讨论得到了极大的
