阿尔茨海默病（Alzheimerdisease，AD）作为失智症中最常见的一种，也就是大家常说的老年痴呆，它会像小偷悄悄“偷”走人的记忆和思考的能力，使其慢慢变得不认识身边的亲人，甚至完全丧失生活自理能力。该病是一种渐进性发展的脑部神经退行性疾病，是威胁老年人生命的杀手之一。

年，卸任的里根总统宣布他罹患了阿尔茨海默症。年9月，撒切尔之女卡罗尔·撒切尔出版《在金鱼碗里游泳》一书，详述了当年83岁的撒切尔夫人自8年前患上严重的阿尔茨海默病一事。凭借《百年孤独》获得年诺贝尔文学奖的国际文学大家、哥伦比亚作家加西亚·马尔克斯，晚年也患上了阿尔茨海默病。

国际阿尔茨海默病协会发布的《年世界阿尔茨海默病报告》称，年，全球共有万人罹患痴呆，预计年将达到万人，年将达到1.52亿人。我国年患者为万，据估测现在已经超过万。全球每年约有万例新发痴呆患者将被确诊——每3秒钟就有1例。不仅给患者本人的生活和生存带来严重影响，也给其家庭及全社会带来了沉重的负担。

在疾病致死因素中，发达国家中阿尔茨海默症排在心血管疾病及癌症之后，位列第6。从经济角度看，以美国为例，预计到年时因阿尔茨海默症相关的负担就会达到每年1万亿美元。但至今为止，科学家们取得的成果并不尽如人意。

目前阿尔茨海默症的主流疗法是通过各类预防措施不断延缓发病，或通过护理、康复训练等延缓疾病进展，而这个病本身是无法逆转的。据美国药品研究与制药商协会（PhRMA）的报告《阿尔茨海默病药物研发：挫折和垫脚石》称，年至年，全球针对阿尔茨海默的药物研发已经失败次，只有4种药物获得批准，但没有一种药品能够被证明有效治愈或延缓阿尔茨海默病。年英国批准美金刚用于治疗阿尔茨海默病，至年尚无其他新药获批。

我国研发的GV-带来多大希望？

年11月5日，国际顶尖学术期刊Science杂志发表了一篇题为“Alzheimer’sexpertsgreetChina’ssurpriseapprovalofadrugforbraindiseasewithhopeandcaution”的文章。

文章写道：“一家中国生物技术初创公司（绿谷制药公司）以一种新型的植物性化合物（甘露寡糖二酸，GV-）改变肠道微生物来改善阿尔茨海默氏症患者的认知功能，这令神经科学家和药物开发人员大吃一惊。在今年早些时候发表的小鼠研究中，这种方法减轻了为发展类似阿尔茨海默氏病而设计的啮齿动物大脑的炎症。该药物的支持者还声称，在接受治疗的人与对照组之间，约有人在“III期临床试验”中取得了良好的临床效果。”

该药源于中国科学院上海药物研究所的耿美玉团队。在阿尔茨海默症的进程中，肠道菌群失衡导致外周血中苯丙氨酸和异亮氨酸的异常增加，进而诱导外周促炎性Th1细胞的分化和增殖，并促进其脑内侵润。侵润入脑的Th1细胞和脑内固有的M1型小胶质细胞共同活化，导致AD相关神经炎症的发生。口服GV-能够重塑肠道菌群，降低外周相关代谢产物丙苯氨酸和异亮氨酸，阻止外周炎性免疫细胞向大脑的侵润，抑制神经炎症，同时减少Aβ的沉积和Tau蛋白的磷酸化，从而改善认知障碍，达到治疗AD的目的。

耿美玉等人的试验结果发现，轻度认知障碍AD患者丙苯氨酸水平和Th1细胞含量比例较健康人均明显升高，这提示该研究工作具有潜在的临床转化价值。

甘露寡糖二酸（GV-）是以海洋褐藻提取物为原料，制备获得的低分子酸性寡糖化合物。新药上市申请从受理到审批的全过程不到一年。不过，我国国家药监局要求申请人上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关试验数据。

GV-与β淀粉样蛋白的分子结合模型

临床试验结果表明，GV-早在第4周就在统计学上改善了轻度至中度阿尔茨海默氏症患者的认知功能，并且每次随访评估均受益。该团队使用阿尔茨海默氏病评估量表-认知子量表12（ADAS-Cog-12）评估了认知能力，这是该领域的标准检测方法，用于测量即时和延迟的单词记忆，命令理解和其他任务，并结合测试管理员的观察结果-发现治疗组与对照组之间的得分具有统计学意义的平均差异为2.54。

这则消息引起了与公司无关的一些研究人员的怀疑。伊利诺伊州芝加哥大学的神经生物学家SangramSisodia说：“我认为这很令人着迷，如果确实是通过微生物组发生的，效果就太好了”。但是就像中国的监管者一样，他和其他人希望看到更多的证据。另一方面，有些人质疑，通过认知测验是否真的就可以看到药物对阿尔茨海默氏症患者的改善作用并且具有临床意义？

“一项为期36周的研究太短了，无法评估任何阿尔茨海默氏病药物的中长期影响”，加拿大滑铁卢大学的流行病学家MarkOremus说。他补充说，这项研究并未解决新药GV-与现有的无肯定疗效的阿尔茨海默氏症药物相比较孰优的问题。

如果在美国，GV-不符合新药批准标准，因为需要在两项认知能力指标上都取得显著成果，并且通常需要两项III期临床试验进行评价。绿谷制药公司表示，它计划在年初在美国，欧洲和亚洲的多个地点启动一项多中心的全球III期临床试验，以收集支持其他国家监管机构批准所需的数据。

这是一张关键幻灯片，以及该公司新闻稿中提到的ADAS-Cog得分提高2.54点的来源。一个显著的特征是安慰剂组的分数在第24周到第36周之间出现急剧下降，这很奇怪，并且显然没有给出任何解释。

淀粉样蛋白是导致阿尔茨海默氏病的罪魁祸首吗？

由氨基酸组成的蛋白，在合成后需要折叠成为特定的三维结构。如果蛋白的折叠发生错误，便无法执行正常功能。错误折叠的amyloid形成蛋白，会先后形成长纤维和淀粉样蛋白斑块。这些蛋白斑块持续出现在阿尔茨海默症、多发性硬化症等神经退行性疾病患者的大脑中。

年德国精神科医生阿诺斯·阿尔茨海默（AloisAlzheimer，-）诊治了收容院的一位51岁的名为AugusteDeter的女患者，报道为“关于大脑皮层的一种奇怪的疾病”。他指出该患者时间、地点定向力下降，“保留信息的能力严重受损”。当Deter去世后，阿尔茨海默通过尸检发现神经元中含有“神经缠结”和“沉积在大脑皮层的特殊物质”。

年，科学家在阿尔兹海默病患者大脑中发现了β淀粉样蛋白(amyloid-β，Aβ)，随后，医学界在β淀粉样蛋白和阿尔兹海默病之间建立了联系。长期以来，人们一直认为大脑中形成的淀粉样蛋白，会干扰神经信号传导，是破坏记忆和运动神经元功能的罪魁祸首，是导致阿尔茨海默氏病的根本原因。在年时，有科学家宣布在黑猩猩中发现了阿尔茨海默症迹象，理由是在猩猩大脑中也发现了β淀粉样蛋白斑块。

鉴于如果amyloid形成蛋白是有害的，那么在多发性硬化症小鼠模型中敲除或抑制这些蛋白应该对疾病有所缓解。但此前研究显示，上述措施只会加重小鼠的病情。

发表在ScienceTranslationalMedicine杂志上的斯坦福大学医学院的一项研究，似乎颠覆了淀粉样蛋白导致阿尔茨海默病的理论。研究人员认为，“人们一直认为淀粉样蛋白是有害的，这种观念需要改变。理解这一点是我们研究多发性硬化症、阿尔茨海默合并帕金森症等神经退行性疾病的基础。”这是因为研究显示，尽管一些amyloid形成蛋白的片段（包括tau和朊蛋白）也会形成纤维，但也更易于解离，这些纤维无法破坏细胞膜，还可以将损伤位点附近的危险物质去除，能够快速缓解小鼠的神经退行性症状。“我们发现，至少在某些情形下，这些多肽对大脑是有益的，”文章的通讯作者LawrenceSteinman教授说。

越来越多的科学家，比如最医院的RudolphE.Tanzi博士和RobertD.Moir博士，也发表了类似的研究成果，仿佛在论证：β淀粉样蛋白是大脑感染后的免疫应激反应，β淀粉样蛋白在大脑的细胞组织中扮演的角色是有益的，而非破坏者。它将入侵大脑的病毒、细菌和真菌包裹，并将有害的病原体聚集成块儿，防止它们感染伤害大脑。

哈佛医学院的鲁道夫·谭兹说：“多年前我就说过，对已经显现出临床症状的β淀粉样蛋白患者开展治疗，为时已晚。”他认为，大脑中过度活跃的免疫细胞引发的炎症，是淀粉样斑块形成很久后还能引起疾病症状的原因，“一旦痴呆开始，必须通过遏制神经炎症来维持大脑功能”。

实际上，直到今天为止，人类仍未能清晰地证明到底是什么导致的阿尔茨海默病。科学家们正在越来越多地探索其他策略。

众多针对阿尔茨海默病的新药研发失败了

阿尔茨海默病的最古老的假说是神经递质乙酰胆碱。阿尔茨海默病患者较无痴呆人群脑内乙酰胆碱含量较少。细胞层面，通常认为乙酰胆碱帮助完成长程增强效应，一种可能用于储存记忆的改变神经连接的方式。胆碱能假说产生了为数不多的治疗阿尔茨海默病的药物。多奈哌齐（商品名：安理申）、加兰他敏和卡巴拉汀可轻微改善阿尔茨海默病患者的认知功能。

美金刚（商品名：易培申）是一种NMDA型谷氨酸受体拮抗剂，是NICE批准的唯一一个非抗胆碱脂酶药物。美金刚可短期改善认知及其行为。年英国批准美金刚用于治疗阿尔茨海默病，至年尚无其他新药获批。

多年以来国际上所有针对淀粉样蛋白假说的靶向性药物基本均告失败。全球医药巨头强生、辉瑞、礼来、罗氏、默沙东、阿斯利康一个接着一个宣布终止阿尔茨海默症新药研发，数十亿美元、数十年人力的投入，纷纷打了水漂。

年，美国默克公司宣称，其研发的一种治疗阿尔茨海默症的新药Verubecestat，将不再进行下一期试验。尽管早期研究表明，默克的药物能够安全地让大脑停止产生淀粉样蛋白，但外部数据监测委员会审计结果表明，该药“几乎没有积极的临床效果”，并不能帮助轻度或中度患者减轻症状，因此公司决定停止继续试验。

年，著名医药公司礼来透过《新英格兰杂志》郑重宣布，投资90亿美元研发费用的阿尔茨海默症治疗新药研究三期临床试验失败，并发表了相关试验数据。礼来公司研发的药物是针对β淀粉样蛋白的单克隆克体，共有名患者进行了80周的随机、双盲、对照试验，其中人服用安慰剂，人服药。结果是安慰剂组与服药组的症状改善没有显著差异。吃和不吃差不多，证明这药对治病没多大用。

这一失败再次引起对“β淀粉样蛋白是关键致病因素”假设的怀疑。据报道，另一种由百健（Biogen）公司开发的新药Aducanumab，显示出能消耗已存在斑块的迹象，但要确定能否阻止疾病发展，尚需时日。

中科院上海药物研究所：原创药GV-治疗阿尔茨海默病的机理，科研团队揭示了

健康界：Science连发两文，需谨慎对待中国批准的治疗阿尔茨海默新药

收狐：阿尔茨海默病的原因：被错怪的淀粉样蛋白

周

三

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见

《鲁原心论坛》

陈鲁原

医院心内科

广东省心血管疾病研究所