年，一名73岁的老人特意乘飞机从哥伦比亚出发前往美国波士顿，好让研究人员扫描她的大脑、分析她的血液甚至基因样本。为什么研究人员会对这位老人如此感兴趣？因为她实在是太特殊了，或者说，太幸运了。实际上，老人携带有一种基因突变，这种突变已使老人家族中的多人在中年时就患上了阿尔茨海默病。但幸运的是，几十年过去了，老人似乎被病魔遗忘了，她的认知能力一直没有出现异常。研究发现，原来老人还携带有另一种基因突变——已知的阿尔茨海默病风险基因APOE也发生了突变。虽然尚不能证明，仅靠这种单一的突变就能对抗疾病，但研究人员表示，该结果至少让人们看到了以APOE为靶点研制新药的可能性。APOE是阿尔茨海默病的高风险遗传因素，共有3种常见的形式（等位基因），分别是APOE2、APOE3和APOE4。其中，最常见的是APOE3，它对阿尔茨海默病的发病风险没有影响；APOE4的致病风险最高，有近半数的阿尔茨海默病患者携带这种基因；APOE2则具有降低发病几率或延缓发病的作用，但在人群中十分罕见。长期以来，研究人员一直希望将APOE作为治疗的靶点。美国康奈尔大学的团队甚至考虑将具有保护性的APOE2基因注入到那些携带两份APOE4基因的高危人群体内。但问题在于，有关APOE的机制也并没有完全研究清楚。APOE编码的蛋白质名为“载脂蛋白E”，能与脂类结合并将其运送至包括大脑在内的全身各处。研究发现，APOE4似乎促进了阻塞阿尔茨海默病患者大脑的β-淀粉样蛋白的沉积。但在临床试验中，淀粉样蛋白分解药物却起不到任何作用。这样一来，研究人员便没有任何理由去尝试以APOE为靶点的治疗方案。直到这名“幸运”的老人出现，研究人员才意识到，APOE还可能通过另一种方式影响疾病的发病风险。老人所在的家族携带有编码早老蛋白的基因突变（presenilin1）。携带这种基因突变的人大多在40左右就开始出现认知问题，但这位老人直到70岁才开始出现轻微的认知障碍。通过对其大脑进行断层扫描，研究人员发现老人大脑中沉积的淀粉样蛋白并不比其他家族成员少，但却没有出现任何神经元受损的迹象，也没有发现阿尔茨海默病的另一个特征——异常折叠的tau蛋白。也就是说，使老人免受疾病痛苦的保护机制并非是避免淀粉样蛋白质堆积，这也支持了现在医学界比较主流的“tau蛋白才是关键”的观点。老人携带阿尔茨海默病的高风险遗传因素，扫描发现，其大脑内部存在大量β-淀粉样蛋白堆积（红色），但几十年来却一直未出现认知障碍问题。图/AARONSCHULTZ进一步研究发现，老人携带的APOE3基因（原本对发病风险没有影响）发生了一种名为Christchurch的突变，削弱了APOE蛋白与脂类的结合能力。此外，研究人员发现这种突变还能阻止APOE与名为硫酸肝素蛋白多糖（HSPGs）的分子结合，而HSPGs就像地毯一样覆盖在神经元和其他细胞上。巧合的是，APOE2也具有阻止APOE蛋白和HSPGs结合的能力。也就是说，特定的突变让老人携带的APOE3基因产生了与APOE2类似的保护作用。那么，APOE2究竟如何降低阿尔茨海默病的发病风险呢？有一种可能是：有害的tau蛋白要依靠HSPGs才能在细胞间进行传递，因此，APOE越不容易和HSPGs结合，tau蛋白的传递难度就越大。当然，研究人员也谨慎地表示，这一假说仍需更多研究实验来证实，一旦能证明妨碍APOE的结合能力才是治疗阿尔茨海默病的关键，未来的治疗策略便可以此为目标展开：利用抗体或小分子锁定APOE蛋白，干扰它与其他分子结合；或通过基因编辑改变APOE的结构，人为制造Christchurch突变；再或者干脆使用“基因沉默”方法减少APOE产生……论文作者希望该研究结果能将其他研究人员的目光吸引过来，一起寻求与APOE有关的阿尔茨海默病治疗方法。该团队的最新研究发现，拥有2份APOE2的人患阿尔茨海默病的风险比拥有2份APOE4的人低99%。“APOE可能就是最佳的突破口！”文章来源：







































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