简介

阿尔兹海默症(Alzheimerdisease,AD)又称老年性痴呆，由德国医生AloisAlzheimer于年发现。目前AD已成为现代社会仅次于心血管疾病，癌症和脑中风的人类健康第四大杀手，而且目前用于照顾AD患者的费用已高于心血管疾病、癌症和脑中风这三种疾病的总和。

AD是一种原因不明、中枢神经系统渐进性神经退化性病变，其病理特征为相对特异性的老年斑、神经纤维维缠结并伴有神经元的丧失。AD常发生在老年阶段，主要临床表现为失语，失认、失用、记忆功能、视觉空间技能、执行功能障碍等全面性痴呆。大量研究表明，过量β-淀粉样蛋白（Aβ）的产生、聚集以及由此导致的一系列氧化损伤在发病过程中起着核心作用。有关AD的主要发病机制学说详见表1。

随着世界人口逐渐老龄化，AD发病率呈上升趋势，严重威胁着老年人的健康长寿和生活质量。目前世界各地估计有万人患有痴呆症，到年，预计人数将增加到近万，到年将增加到1.32亿。我国正处于社会转型期，人口老龄化趋势非常显著，我国目前的AD患者人数约万，预计到年将增加至万，居世界第一位。由此可见，随着社会人口老龄化的加剧，AD患病率逐年升高，给家庭和社会造成沉重负担。

AD临床用药及市场情况

临床用药情况

AD的病因和发病机理尚未完全诠释，目前临床中尚未有一款特别有效的治疗AD的药物。最早获批上市用于治疗AD的药物是于年获批的胆碱酯酶抑制剂（ChEIs）他克林，该药后因肝脏毒副作用太大现已被撤市。目前，全球范围内成功获批用于治疗AD的药物主要有ChEIs和谷氨酸受体拮抗剂两类。这些药物主要有多奈哌齐、卡巴拉汀和、加兰他敏和美金刚（详见表2）。其中，多奈哌齐、卡巴拉汀和加兰他敏治疗轻中度AD在改善认知功能、总体印象和日常生活能力的疗效确切，并已成为治疗轻度AD的一线药物。

在治疗AD方面，我国临床中自有“特色”。许多用于治疗AD的辅助性药物在国内一些地区已被推荐作为AD治疗药物。值得一提的是，尽管迄今为止美国FDA还没有批准一款可用于治疗轻度认知功能障碍（MCI）认知症状的药物，但我国临床中不泛已有大量的药物如脑代谢激活剂如吡拉西坦，奥拉西坦和茴拉西坦；脑循环改善剂如尼麦角林，银杏制剂；钙离子拮抗剂如尼莫地平和氟桂利嗪，ChEIs和谷氨酸受体拮抗剂等广泛应用于临床（详见表3）。

市场情况

全球市场情况

图1AD药物全球销售情况（数据来源：IMS）

如前文所述，目前欧美等主流市场AD药物主要为胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂，其中活跃于AD药物市场的药物主要有多奈哌齐、卡巴拉汀，加兰他敏和美金刚。根据图1数据可知，胆碱酯酶抑制剂占据了AD药物市场的半壁江山。年抗阿尔茨海默病药物销售总额超过60亿美元，之后每年均为负增长。年仅有35亿美元，几近腰斩。其首要原因是多奈哌齐、卡巴拉汀和美金刚等重磅产品的专利到期，仿制药上市，销售额大幅下滑，其次是AD研发超高的临床失败率，导致市场“青黄不接”。

国内市场情况

图2国内AD医院销售情况（数据来源：药海数据）

从产品上看，一些疗效不明或者是辅助用药在中国的销售额远比一线用药高。奥拉西坦就是一个典型的案例，根据《中国痴呆与认知障碍诊治指南(五)：痴呆治疗》：“脑代谢增强剂，现有报道中阴性结果较多，仅小样本试验提示奥拉西坦和茴拉西坦治疗AD可能有效。但一项较为有力的基于随机、安慰剂对照研究的荟萃分析提示，没有充足的证据证明西坦类对AD有效。”但实际上，奥拉西坦却莫名其妙为AD领域的第一大产品，年市场占有率超82%，年销售额超过56亿元。之后虽然略与下降，但在年销售额依然近42亿元，市场占有率超68%。除此之外，还有银杏叶制剂，因为银杏叶制剂属于中药品种，本文不再赘述。

AD药物的研发

AD药物研发失败几乎近%，多以未达主要疗效终点而告终。近年来，随着人们对AD的进一步认知，学界提出了β淀粉样蛋白假说和Tau蛋白假说的两大理论基础，并基于此基础开发了相关的靶点进行新药研发。由于社会所面临的人口老龄化的压力，以及AD药物未能满足的临床需求，就算面临研发失败的风险，全球各大制药巨头仍为战胜AD这一顽疾纷纷投入巨资致力于AD药物的研发。

针对Aβ治疗手段的抗AD药物的研发也成为当今的研究热点。然而，AD因发病机理复杂，影响因素较多，抗AD药物研发所面临的困难巨大，近年来AD新药研发屡遭失败，失败的主要原因是未能达到临床主要疗效终点居多。可以说，自年美金刚获批上市，在过去的16年里，尚无真正意义上的AD新药出现，研发失败率几乎百分百。基于此，笔者对近年来失败于临床阶段的颇具代表性的抗AD药物进行了汇总（详见表4）。

尽管AD药物的研发是医药行业的重灾区，然而很多在治疗轻、中、重度AD的开发药物中，有的直接放弃，有的不离不弃，研究方向也从最开始的治疗AD延伸至预防AD，如罗氏的Crenezumab，礼来的Solanezumab等等。目前，正在开展II、III期临床试验的药物详见表5。

对于Crenezumab，起初用于中重度阿尔茨海默病，其2期临床试验招募98名中重度阿尔茨海默病患者，研究数据在年7月的阿尔茨海默病协会国际会议(AAIC)上发表。数据显示：86%的静脉注射患者和89%的皮下注射患者，在69周时的淀粉样蛋白低聚体低于基线水平(相较安慰剂，静脉注射p0./皮下注射p0.)。

但是好景不长，时隔4个月后，罗氏宣布终止Crenezumab治疗早期阿尔茨海默病患者（前驱或轻度AD患者）的两项III期CREADI和CREAD2临床研究。Crenezumab目前扔在开展预防AD的II期临床研究，预期年2月公布结果。

对于Solanezumab的命运更是跌宕起伏。Solanezumba是针对Abeta蛋白中部结构域的人源化单抗。年，Solanezumab的Ⅱ期临床试验开始，纳入健康志愿者和轻至中度AD患者。此试验发现，Solanezumab能结合Abeta蛋白并使受试者体内血液和脑脊液中含量增加，这证明了其有效性。

年，礼来开始2个临床Ⅲ期试验（EXPEDITION1，2），以验证Solanezumab在80周的治疗中能否延缓轻度-中度AD疾病的进程。在年确认：在轻度至中度AD患者中无法达到改善认知以及功能的研究终点。EXPEDITION3临床试验于年启动，招募2人，在年对结果进行分析，发现Solanezumab在该试验中错过了主要终点，次级终点结果有治疗作用，但很小，并且没有统计学意义。

对无症状AD患者的试验（A4）于年初开始，预计年结束。

罗氏对于Gantenerumab更是初心不改，一心寻求上市的可能。年终止一项大型III期临床研究（SCarletRoAD），但在年罗氏重拾信心，开始两个III期临床，招募早期和无症状高危AD病人，这是现在业界比较公认最有可能看到疗效的人群。

AD的机遇与挑战

随着全球人口老龄化的加剧，AD给人类社会带来的危险越来越显著。由于人们对AD发病机制的了解局限，加之近年来的抗AD药物研发屡遭失败的事实注定抗AD药物的研发仍在艰难的摸索中进行着。很多在治疗轻、中、重度AD的开发药物中，临床试验失败后，有的直接放弃，有的研究方向也从最开始的治疗AD延伸至预防AD，如罗氏的Crenezumab，礼来的Solanezumab等等。这一策略能否凑效，还需拭目以待。

参考文献

1.又一款阿尔茨海默病新药III期失败！BACE靶点失败率超过80%2.一张令人震惊的阿尔茨海默病「失败」地图3.阿尔茨海默病的新药研发困局4.阿尔茨海默病的新药研发困局5.年全球阿尔兹海默病研发管线一览6.折戟沉沙数十载，希望信念仍犹在——阿尔兹海默症及其III期研发管线

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