▎药明康德内容团队编辑年11月，德国精神科医生及神经病理学家AloisAlzheimer医生接手了一个颇为棘手的病例：一位名叫AugusteDeter的51岁女性患者出现了一系列诡异的症状，她会无缘无故地猜忌自己的丈夫，忘记回家的路，并时常胡言乱语。四年半后，这名患者因病情恶化去世。在征得患者家属的同意后，Alzheimer医生对尸体进行了解剖。经过显微镜的仔细观察，他发现这名患者的脑切片有两个明显特征：淀粉样蛋白沉积和神经原纤维缠结。年11月，在德国图宾根召开的一次科学会议上，Alzheimer医生报告了这个病例和自己的发现。年，精神病学家EmilKraepelin医生将这种疾病命名为阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）。图片来源：Pixabay作为一种严重的神经退行性疾病，AD宛如一块橡皮擦，会一点点地擦掉一个人的神志与记忆。据统计，全球现有约万名AD患者，中国的AD患者亦超过万人。随着人口老龄化的加速，AD在让患者痛不欲生的同时，也给整个社会带来了沉重的疾病负担。令人忧虑的是，AD很不好对付，在与它的过招中，一大波疗法纷纷败下阵来。不过，希望的火种并没有就此熄灭，坐落于美国匹兹堡的CognitionTherapeutics公司如今正在开发一种创新小分子疗法，有望在这场艰难对决中扳回一局。本周，美国国立卫生研究院（NIH）旗下的国立衰老研究所（NIA）为它提供了近万美元资金的资助，帮助开展其在研疗法CT治疗阿尔茨海默病的2期临床试验。在与药明康德内容团队的交流中，CognitionTherapeutics公司前总裁兼首席执行官KennethMoch先生详细介绍了他们的研发思路，为我们带来了值得借鉴的启示。▲CognitionTherapeutics公司前总裁兼首席执行官KennethMoch先生

独辟蹊径的CT

AD的病因究竟是什么？KennethMoch先生表示这个问题非常复杂，可能是受多种因素的影响，如遗传易感性、环境诱因、神经系统损伤等，但目前所知相当有限，取得的证据仍处在早期阶段，需要展开进一步的深入探索。尽管AD相关研究近年来呈跃升之势，并导致临床前和早期临床开发中的化合物数量激增，但KennethMoch先生指出，从开发角度来看，后期临床试验普遍表现不佳，与AD有关的新疗法几乎都遭遇了滑铁卢，因此，AD新药开发难度极大。为了避开前人踩过的坑，Cognition公司选择走一条新路：开发小分子药物恢复和保护大脑健康与功能的基石——神经突触。“突触是大脑功能的‘基本单位’。在大脑中，突触的结构决定了我们是谁，我们如何行动并感知自己，我们如何学习和进化。简单地说，与人体的其他器官系统或组织不同，大脑的功能与突触有着千丝万缕的联系。在某种程度上，大脑中突触的数量决定了记忆能力与认知能力。突触出现了缺失，就好比其他器官系统的终末器官损伤。”KennethMoch先生表示。经过不懈的努力，Cognition公司科研团队打造出了一款创新口服小分子药物——CT，它有望保护突触免受β淀粉样蛋白（Aβ）寡聚体触发的神经毒性级联反应，改善认知能力。▲AD患者的大脑中，β淀粉样蛋白异常沉积的图示（图片来源：NIH）很多遗传学证据均揭示，β淀粉样蛋白很可能是AD的潜在元凶之一，而其寡聚形式则具有很强的突触毒性。CT是一种高度渗透入脑的小分子，与先前直接靶向Aβ寡聚体（或其前体）的尝试不同，它选择与sigma-2受体复合物结合。CT与sigma-2的相互作用导致Aβ寡聚体在神经突触的受体靶点被取代。KennethMoch先生进一步解释道：“CT可通过别构效应调节寡聚体受体的关键多蛋白调节因子sigma-2受体复合物。这使Aβ寡聚体的结合位点变得不稳定，导致Aβ寡聚体脱离速率增加和被取代，并被快速清除至脑脊液（CSF）。这有点像牛顿摆，当一个金属球击中一个球后，会使得另一侧的球移开。”

▲牛顿摆（图片来源：DemonDeLuxe(DominiqueToussaint)/CCBY-SA，