高压氧是治疗阿尔茨海默病的新途径

简要介绍

众所周知，阿尔茨海默病是老年人中最常见的痴呆症，占所有痴呆症病例的60%-80%。然而，尽管在药物开发上投入了数十亿美元，但目前还没有治愈这种疾病的方法，也没有有效的治疗方法来减缓疾病的进展。

这虽然是一篇基础研究，但它阐释表明了高压氧治疗可以改善阿尔茨海默病小鼠模型中与阿尔茨海默病相关的病理，并为高压氧治疗的作用机制提供了独特的见解。

高压氧治疗14天可使老年三重转基因模型(3xTg)-阿尔茨海默病小鼠，缺氧和神经炎症减少，β淀粉样蛋白(Aβ)斑块和磷酸化tau减少，行为任务改善。

作者建议

这项研究和更多的研究表明，脑缺血是许多病理途径中的一个共同点，并表明氧气是我们对抗阿尔茨海默病的一个重要工具。

鉴于高压氧治疗在临床上被用于治疗各种神经疾病，我们建议这种方法为阿尔茨海默病的治疗提供了一个新的平台。

阿尔茨海默病简述

阿尔茨海默病是老年人中最常见的痴呆症，占大多数病例。虽然有几种药物已经被批准用于阿尔茨海默病患者，但它们对疾病进展的影响有限，一旦疾病进展，就无法恢复认知能力。因此，确实需要新的早期干预措施。

阿尔茨海默病以β-淀粉样蛋白(A-β)沉积形成的细胞外衰老斑块和异常磷酸化的tau蛋白积聚形成的细胞内神经原纤维缠结为特征，最终导致突触丢失和神经元变性。

缺氧：组织中的缺氧在阿尔茨海默病的发病机制中起着重要作用。低氧和痴呆症之间的联系来自流行病学研究，显示缺血性中风患者痴呆症的发病率增加。最近的证据表明，阿尔茨海默病患者存在脑灌注减少，这可以在疾病的早期阶段检测到，并随着疾病的进展而进一步下降。

此外，脑低灌注可导致缺氧，通过加速Aβ积聚，增加tau蛋白的过度磷酸化，激活小胶质细胞和星形胶质细胞，诱导促炎细胞因子分泌，增加活性氧(ROS)的产生，促进神经元的丢失，从而促进阿尔茨海默病的发病。

实验方法

制作17月龄3xTg-阿尔茨海默病小鼠模型，小鼠接受了一系列的行为任务(Y迷宫、开场测试和物体识别测试)，在所有的行为测试中，3xTg小鼠与非转基因对照相比表现出性能下降。

治疗方式

高压氧：2ATA,纯氧，60分钟，每天1次，总共14次。

对照组：1ATA,21%氧，60分钟，每天1次，总共14次。

治疗效果

高压氧治疗显著改善或恢复了3xTg处理的小鼠的行为。

3xTg小鼠在行为任务中的表现受损伴随着海马结构的强烈缺氧，而高压氧治疗显著减轻了这一点。

相关机制

高压氧治疗后行为任务的改善也与阿尔茨海默病病理特征的显著变化有关。

高压氧通过减少Aβ斑块的数量和大小来降低3xTg小鼠的淀粉样蛋白负荷。此外，高压氧抑制异常淀粉样前体蛋白(APP)的处理，异常淀粉样前体蛋白的作用是导致Aβ42的过度生成和Aβ斑块的形成。

具体来说，高压氧降低了β分泌酶1(γ分泌酶1)和早老素1(BACE1)的水平，而它们可促进了淀粉样变性APP的加工。这一观察结果与缺氧通过促进APP的β-和γ-分泌酶裂解而诱导Aβ生成的证据是一致的。

除了淀粉样斑块，我们发现高压氧治疗降低了tau的磷酸化，而不改变tau蛋白的总水平。tau磷酸化水平的降低与Ser9位点磷酸化的糖原合成酶激酶3β(GSK3β)占总GSK3β蛋白的比率升高有关，这主要是由于GSK3β的总水平降低。GSK3β水平的升高与缺氧引起的tau磷酸化增加相关。

低氧可激活小胶质细胞和星形胶质细胞，并诱导促炎细胞因子的分泌。3xTg-阿尔茨海默病小鼠表现出高水平的细胞因子和神经炎症。

有趣的是，在3xTg小鼠中，高压氧减少了小胶质细胞增生、星形胶质细胞增生和促炎细胞因子的分泌，如白细胞介素(IL)-1β和肿瘤坏死因子α(TNFα)，并增加了抗炎细胞因子的产生，如IL-4和IL-10。

此外，高压氧诱导斑块附近的小胶质细胞发生形态学变化，使其更具分支状态，并增加已知介导Aβ清除的清道夫受体A和精氨酸酶1的小胶质细胞表达。这些结果表明，高压氧治疗可以减轻神经炎症并抑制炎症介质。高压氧治疗对免疫系统的这种调节与之前研究这种疗法对其他神经疾病的影响是一致的，如创伤性脑损伤、中风和脑缺血。

缺氧是ROS产生、细胞膜脂质过氧化、DNA裂解、蛋白质氧化和线粒体功能障碍的主要原。先前的研究表明，高压氧治疗升高阿尔茨海默病模型大鼠大脑中的氧气含量，增加抗氧化酶的活性，导致氧化损伤的抑制和神经元变性的减少，从而有助于高压氧治疗在阿尔茨海默病模型中的保护作用。

图1缺氧和高压氧治疗(高压氧治疗)对神经元和小胶质细胞的影响。

缺氧(红色)，组织中的缺氧，导致淀粉样斑块的积累，tau的磷酸化，突触和神经元的丢失，最终导致认知能力下降。

高压氧(绿色)可降低缺氧(升高氧分压)、淀粉样蛋白负荷和tau磷酸化，降低GSK3β的总水平，改善认知能力。此外，高压氧还可诱导斑块附近小胶质细胞的形态学改变，使其分化程度更高，并减少促炎细胞因子(白细胞介素1β、肿瘤坏死因子αα)的分泌，增加抗炎细胞因子(IL-4、IL-10)的分泌。

GSK3β：糖原合成酶激酶3β。

Neurons神经元；

Lossofneuronsandsynapses神经元和突触的丢失；

Cognitiveperformance认知表现；

Amyloidplaque淀粉样斑块；

Microtubuleisstabilizedbytau微管由tau稳定；

Tauphosphorylationtau磷酸化；

TaudissociationandmicrotubuledepolymerizationTau解离与微管解聚；

Neurofibrillarytangles神经原纤维缠结；

microglia小胶质细胞。

讨论部分

我们的结果表明，在阿尔茨海默病的背景下，氧气是组织恢复和认知功能的限速因素，类似于其他神经疾病。

对阿尔茨海默病患者治疗的启示：人们对氧在正常和疾病条件下大脑功能的重要性的认识日益加深，这标志着氧气在阿尔茨海默病治疗中起着关键作用。因此，高压氧治疗成为一种耐受性好、安全有效的增强脑氧合的平台。

由于其神经保护作用，高压氧治疗被用于治疗与缺氧相关的各种神经疾病(如中风、缺血和创伤性脑损伤)。我们最近的发现也为高压氧治疗在阿尔茨海默病治疗中的应用奠定了基础。

不幸的是，当临床诊断为阿尔茨海默病时，患者已经有明显的脑萎缩，这意味着严重的组织丢失无法恢复。此外，阿尔茨海默病患者表现出不同的病理模式和严重程度，使他们成为一个不同的群体。

因此，将高压氧治疗应用到临床环境中最重要的挑战之一是确定将从治疗中获益最多的患者亚群。高压氧治疗的典型候选者是阿尔茨海默病的早期患者，也就是阿尔茨海默病完全发展之前的患者。

因此，应寻找阿尔茨海默病的早期生物标志物(血液、脑脊液、影像学和认知指征)并常规测量。当在显著的功能下降之前检测到这些指标的恶化时，应该应用高压氧治疗。阿尔茨海默病的早期诊断将使治疗能够在不可逆转的损害仍然最小的情况下进行，从而最大限度地发挥高压氧治疗的效果。

综上所述，我们探讨了高压氧对3xTg小鼠阿尔茨海默病模型病理的影响。高压氧治疗在临床上的应用需要进一步优化，才能在人类患者身上达到类似的效果。具体地说，最佳或理想的治疗应该根据氧分压、治疗时间和治疗的可持续性来确定。我们预计，与其他神经疾病一样，高压氧治疗在治疗阿尔茨海默病方面将显示出令人振奋的结果。

小编说

1、本研究虽然是基础研究，但其通过转基因阿尔茨海默病小鼠模型去阐述高压氧治疗阿尔茨海默病的机理，研究结果是值得认可的，也应成为临床所采取高压氧治疗策略的支持理论点，因为高压氧可针对本疾病病理生理发挥作用。2、本文也提及了高压氧治疗的典型候选者是阿尔茨海默病的早期患者，因为此期患者病理生理刚开始，高压氧可以针对此期发挥重要的作用，临床医师针对早期患者，应至少向其介绍和推荐高压氧治疗，莫要等到晚期再去应用，丧失最佳干预时机。3、希望这篇文章，能让大家对相关治疗有正确的认识，高压氧，氧护人生，用好高压氧，做好高压氧，奋斗。延伸阅读

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