9月21日是“世界阿尔茨海默病日”

首先我们来了解一下阿尔茨海默症的由来历史。

在年11月初，德国医生阿洛伊斯?阿尔茨海默（上图）AloisAlzheimer（-）在德国法兰克福精神病院收治了一名叫奥古斯特?德特尔Auguste?Deter的51岁女性患者。该患者的症状为短期记忆力下降，失语，方向性差，有听觉幻觉，妄想偏执，并患有进展性的神经精神障碍。入院病历清楚地记载了患者的情况：“患者无助地坐在病床上，阿尔茨海默医生问：“你叫什么名字”？患者答：‘奥古斯特’。医生又问：‘你的丈夫叫什么名字’？患者很困惑地答：‘奥古斯特，我想是吧’，她反反复复地自言自语——我丢掉了自己”。

奥古斯特的情绪在抑郁和满足之间反复变化，记得自己的名字，但忘记自己是哪一年出生了，她清楚地知道有个女儿好几年前就在柏林结婚了，并住得离她很近。她不知医院，也不知道自己住了多久。一般检查表明，这是健康良好的一个人，神经系统检查也表现出正常，除了一些轻微的异常。清醒时却很快变得语无伦次，有时是攻击性行为。患者经常出现焦虑，有时非常多疑。

奥古斯特的丈夫告诉医生：她的身体一直很健康，从没有任何严重的感染疾病。她从不喝酒，而且很勤劳，直到年秋天突然出现记忆衰退，并且经常撒谎以掩盖她的一些失忆行为。几个星期以后，她做饭也出现了困难，并且经常在住所附近漫无目的地徘徊。

奥古斯特住院后开始藏匿各种物品，而且很快便进入到对她的丈夫都没有任何感觉的混乱状态。住院一年后，奥古斯特变得时常激动和焦虑。晚上经常起床去扰乱其他患者。和她沟通也变得非常困难，阿尔茨海默在为奥古斯特听诊时她已变得很狂躁。她无缘无故地哭泣，并几乎停止了进食。

奥古斯特的病在持续了5年后，于年4月因褥疮败血症死亡。同时还有中度脑积水、大脑萎缩、脑动脉硬化，双下肺肺炎、肾炎等并发症。阿尔茨海默得知奥古斯特的死讯后马上咨询了他以前的导师并得到了她的大脑。

那时，厄恩斯特?徕兹（ErnstLeitz）与卡尔?蔡斯（CarlZeiss）已将光学显微镜技术大大推进，而著名的神经病理学家弗朗茨?尼斯（FranzNissl）所发明的尼氏染色法更为科学家们观察神经细胞提供了极大的便利。正是在这样的背景之下，阿尔茨海默将这名患者的大脑固定、染色、切片，放在了显微镜下，对大脑的几个不同功能区进行显微分析。

他发现了大脑叶的明显萎缩，好几个大脑下部区域也存在明显的神经元缺失，并且神经元细胞里面出现了奇怪的纤维病变。并有许多类似球形斑块的生物沉积物遍布患者的大脑和大脑血管。

在严格的临床观察和病理观察的事实支持下，阿尔茨海默参加了年11月4日举办的“第37届德国西南部精神病学家会议”，向德国科学界提出了这个病例情况。在他陈述之后，本届会议主席特腾出时间供提问。令人惊讶的是，居然没有人对他的陈述和患者提出任何疑问。他失望的离开了蒂宾根会议。

年克雷佩林Kraepelin在他的第八版精神病学中首次用阿尔茨海默病Alzheimer’sDisease描述了这种疾病。

从此阿尔茨海默病就被一直沿用至今。也就是我们俗称的老年痴呆症。

全世界大约有万痴呆症患者，每年新增病例万。痴呆症是一种综合征，体现为记忆、思考、行为和日常活动能力衰退。虽然痴呆症主要影响老年人，但它并不是年老的正常情况。世卫组织将痴呆症确定为公共卫生重点。世界卫生大会于年5月批准了《-年公共卫生领域应对痴呆症全球行动计划》，为决策者、国际、区域和国家合作伙伴以及世卫组织提供了一个全面的行动蓝图。

到年将达到万人。痴呆症患者数量到年预计将是现在的近三倍。

痴呆症不仅使患者不知所措，还会给其家庭和照护者带来巨大负担。在大多数国家，由于对痴呆症缺乏认识和理解，造成了歧视以及诊断和护理障碍，并从身体、心理和感情等方面影响照护、家庭和社会。

关于阿尔茨海默症的致病机理不清，有多个假说提出，这里介绍三个主要假说。

第一个是遗传因素致病。通过研究家族性的阿尔茨海默症病人发现，这些病人有三个基因中的一个的突变，造成Aβ42积累，导致蛋白沉积产生。还有一些其他的基因突变也通过基因组关联研究被发现对阿尔茨海默症有影响，包括19个基因。

第二个假说是β-淀粉样蛋白假说。这个假说提出Aβ蛋白积累形成Aβ沉淀的核心，引发神经毒性作用。

第三种假说是tau蛋白假说。这个假说提出tau蛋白结构异化导致大量tau蛋白在脑细胞里积累，接着导致细胞结构被破坏，神经的传输终止。

国外研究进展

过去20年来神经退行性疾病研究几乎全军覆没。礼来、阿斯利康、强生、辉瑞、罗氏等制药巨头的多个单抗药物均在III期临床惨遭失败，这为阿尔茨海默氏症的新药研发领域蒙上了厚厚的阴云。医药行业研究专家称，阿尔茨海默症新药研发成功需要一定的秘诀，即保证在疾病发作的早期或者是高风险人群尚未发病的情况下使用该药物，

年，强生/辉瑞的单抗药物bapineuzumab在III期临床惨遭失败。bapineuzumab药物静脉注射是一种注射型单克隆抗体治疗方法，主要通过攻击一种名为β-淀粉样蛋白的物质成分来缓解病情,许多研究者认为这种蛋白是阿尔茨海默氏病的主要原因。

年，瑞士制药巨头罗氏不幸中招，该公司单抗药物gantenerumab在大型III期也以失败告终。Gantenerumab是一种完全人源化单克隆抗体，可与β-淀粉样蛋白斑块特异性结合，用于治疗老年性痴呆症。

年底，制药巨头礼来广受瞩目的阿兹海默病新药solanezumab在III期临床试验中功亏一篑。Solanezumab抗体的Fab片段特异性结合Aβ蛋白的16位-26位氨基酸残基Solanezumab单克隆抗体Solanezumab是一种人源化IgG1单克隆抗体,

年2月,默沙东宣布停止开发BACE抑制剂药物verubecestat。Verubecestat（MK-）属于β位点淀粉样蛋白前体蛋白切割酶1（BACE1）抑制剂，旨在治疗轻中度和前驱症状性阿尔兹海默症。

年5月，强生宣布终止了BACE抑制剂atabecestat的II/III期研究。不过强生果断暂停其研究的原因是观察到了严重的肝酶升高，药物本身的获益-风险不理想。

Atabecestat(JNJ-)是一种有效的脑渗透型和具有口服活性β-位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶1(BACE1)抑制剂，可强力降低脑脊液中的Aβ蛋白表达降低。

年6月，礼来/阿斯利康宣布终止lanabecestat（口服BACE抑制剂）治疗阿尔茨海默病的全球III期项目，包括lanabecestat治疗早期AD的III期研究AMARANTH、治疗轻度AD痴呆的III期研究DAYBREAK-ALZ、AMARANTH的扩展研究，这无疑为阿尔茨海默病的新药研发带来了致命的打击。Lanabecestat(AZD)是一种具有口服活性的，可透过血脑屏障的BACE1抑制剂。

年6月，日本卫材公司（Eisai）宣布决定在美国马萨诸塞州剑桥市成立EisaiCenterforGeneticsGuidedDementiaDiscovery(G2D2)。这是一个新的专注于基于人类遗传学的免疫-失智症的探索性研究设施，旨在研发失智症领域创新药物。这似乎又为AD新药的研发带来了曙光。

年8月7日–Biogen（纳斯达克股票代码：BIIB，首席执行官：MichelleVonassos，以下简称Biogen）和EisaiCo.，Ltd.（首席执行官：HaruoNaito，以下简称Eisai）。我们很高兴地宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已将Biogen的Biologics许可申请（BLA）用作候选药物Aducanumab。该申请被指定为优先审查，并且PDUFA（处方药使用者费用法案）生效日期（审查完成的目标日期）设定为年3月7日，但FDA已迅速对其进行了设定。根据审查，声明将尽可能尽快完成对该申请的审查。如果获得批准，阿杜那单抗将是控制AD临床症状加重的首个疗法，也是首个证明去除大脑中淀粉样蛋白（Aβ）可以改善临床结局的疗法。

Biogen首席执行官MichelVonassos表示：“FDA接受Aducanumab的BLA申请进行优先审查，已经实现了可能对AD进程有根本改变的治疗剂。”这是重要的一步，我们将在即将到来的审查过程中与FDA积极合作，成千上万的临床医生参加了aducanumab的临床试验并共同努力实现治疗药物。我们要感谢AD参与者和护理人员，我们相信aducanumab将开辟AD治疗的新时代，并导致未来的研究和创新，这将为AD参与者带来更多希望。”。

卫材公司首席执行官内藤晴男说：“AD人及其家人对AD药物的期望是减缓AD的进程并尽可能长地维持独立生活。Adukanumab已获批准。例如，它有望改善AD参与者的日常生活，实现这一历史性里程碑将带来AD治疗的范式转变，并应对老龄化社会中的公共卫生挑战。我相信这将是向前的一步。”

Biogen没有为此AducanumabBLA应用程序使用优先审阅请求凭证。FDA目前正计划为此申请成立一个顾问委员会，但日期尚未最终确定。

耶鲁大学阿尔茨海默氏病研究中心的克里斯托弗·范·戴克（ChristophervanDyck）博士说：“AD方及其家人接受adukanumab的申请非常令人鼓舞。Adukanumab是AD的潜在病理。如果发现它在维持日常生活和控制临床症状恶化方面有效，那么它将为最需要的人带来重大利益。”

关于Adukanumab

Aducanumab（开发代码：BIIB）是一种单克隆抗体，被开发为治疗AD的候选药物。根据患有轻度认知障碍和轻度AD的患者的临床试验数据，阿杜那单抗作用于引起该疾病的病理生理学，抑制认知能力下降（恶化），并管理金钱，家务（清洁，购物等）。预计它将为日常活动（例如洗衣服）和单独外出提供好处。如果获得批准，阿杜那单抗将是导致AD参与者疾病进程发生根本变化的第一种治疗方法。

根据联合开发许可协议，Neurimmune引入了Aducanumab。自年10月以来，Biogen和Eisai一直在全球范围内联合开发和商业化Aducanumab。

EMERGE和ENGAGE试验是多中心，随机，双盲，安慰剂对照，平行组比较的III期临床试验，评估了阿杜那单抗的疗效和安全性。该研究的主要终点是评估与安慰剂相比，每月一次使用阿德那单抗与抑制CDR-SB得分变化所测量的认知和功能障碍下降的有效性。次要终点是评估与安慰剂相比，每月一次服用aducanumab的疗效，以控制通过MMSE，ADAS-Cog13和ADCS-ADL-MCI测量的临床加重。

现有的治疗及辅助用药

Aricept，年和年在美国和欧盟获批，机制是抑制乙酰胆碱酯酶，从而增强胆碱能传递，而在阿尔茨海默症病人体内这种传递是缺乏的。

Exelon分别于年和年在美国和欧盟获批。它的机理同样是抑制乙酰胆碱酯酶。

Namenda于年和年在美国和欧盟获批。Namenda是第一个通过阻止N-甲基-D-天门冬氨酸受体从而减少过长的钙内流、抑制神经毒性和细胞凋亡的药。

Razadyne(galantamine)，在年和年在美国和欧盟获批。它和Aricept很像，通过抑制AChE从而减缓病人症状。

中国的新药

年11月2日，国家药品监督管理局有条件批准“九期一”上市，“用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能”。该药将调节肠道菌群作为减缓阿尔茨海默病进展的新策略。

据了解，“九期一”上市后单盒药物定价为元，月费用约元（28天计算）。患者可凭医生处方，在全国各大专业药房（DTP药房）购买。

近日,中国原创的阿尔茨海默病原创新药“九期一”开启国际Ⅲ期临床,该产品主要用于轻、中度阿尔茨海默病,改善患者认知功能。全球将有个临床中心开展相关试验,进一步深入验证九期一的临床价值。

本次国际多中心Ⅲ期临床试验计划纳入超过例轻、中度阿尔茨海默病患者为临床试验对象,在北美、欧盟、东欧、亚太地区的个临床中心开展12个月的双盲试验和6个月的开放试验。

据了解,"九期一"是我国首个进行大型Ⅲ期临床试验的抗AD药物,它是以海洋褐藻提取物为原料,制备获得的低分子酸性寡糖化合物。它的作用机制是通过重塑肠道菌群平衡,抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多,减少外周及中枢炎症,降低β-淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化,从而改善认知功能。

九期一国际多中心Ⅲ期临床试验方案设计者、首席科学家杰弗里·卡明斯(JefferyCumming)表示,九期一的国际多中心Ⅲ期临床试验将非常严谨,会纳入生物标志物来支持阿尔茨海默病的诊断,测量肠道菌群以及外周神经炎症的指标,并且通过评估神经退行性病变的指标,比如核磁来测量神经纤维丝轻链,来衡量九期一对病程改变的作用。

九期一国际Ⅲ期临床试验预计年完成,年提交新药申请。该临床试验一旦取得成功,全球亿万阿尔茨海默病患者将受益。

下面是神经系统疾病药物开发的生物基因视角：阿尔茨海默病的例子!

十分感谢Biogen公司的分享支持！

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