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阿尔茨海默病(AD)是一种极具破坏性的神经退行性疾病，威胁着全球万人的身体健康，更为可怕的是，随着人口老龄化，AD发病率正以惊人的速度上升。AD会侵蚀老人的记忆力和认知功能，使患者逐渐丧失生活自理能力。尽管各大研究机构及医药企业致力于研究有效的治疗药物，目前仍然缺少疗效显著的药品。我们知道，AD的典型病理改变是Aβ斑块的沉积和神经元的缠结，而神经元的破坏和死亡是不可逆的，因此早期的识别和干预对于AD的治疗显得尤为重要。那么如何确定哪些人有患阿尔茨海默病的风险呢？嗅觉功能障碍很可能是早期的疾病表现。

最新的研究表明，嗅觉功能障碍早于认知障碍的出现。因此，在AD的高风险人群中，评估他们的嗅觉功能有助于AD的早期诊断。高风险人群包括AD高危基因携带者、遗忘型轻度认知障碍（aMCI）患者以及大脑中有Aβ沉积的人。

有尸检研究表明，AD的一些病理改变，尤其是神经纤维缠结，在临床症状发生之前就出现在了内嗅区、经内嗅区、嗅前核和嗅球，这些区域参与了嗅觉信息的处理。随着疾病的进展，神经纤维缠结出现在一些典型的区域，以内嗅觉皮质、虹膜周围皮质、海马的CA1和扁桃体下区以及杏仁核受累最严重，并且早于在皮质观察到这一病理变化之前，这表明嗅觉信息处理的关键区域有严重的tau病理变化。Braak和Tredici的假说认为，AD患者的病理改变很早就影响到了蓝斑（一种投射到嗅球的结构）。这些区域在早期并且持续的参与了AD的病理变化，表明AD患者的嗅觉功能十分脆弱，很容易受到影响，并可能反映疾病的进展。

图一：嗅觉处理的关键区域

气味识别

气味识别包括发现和识别之前闻到的气味，并回忆起与该气味相关的物品、来源以及名称。在调查AD患者和AD高风险人群时，已经采用了许多气味识别测试。研究表明，大约85-90%的AD患者的气味识别能力受损。准确的气味识别需要感觉、认知和语言能力的参与，因此，单个能力及多种能力组合的功能受损可能是AD患者气味识别能力受损的基础。

携带APOE*ε4等位基因的认知正常老年人的气味识别能力受损，这种损害已经在大规模的人群研究中得到证实。值得注意的是，与嗅觉功能正常的老人相比，携带apoE*ε4等位基因的完全丧失嗅觉功能的人，2年内AD的发病率明显增高。并且，APOE*ε4携带者在痴呆症的标准检测(如痴呆评定量表DRS)受损之前就存在气味识别障碍。研究发现，认知正常的apoE*ε4携带者的气味识别能力在4年内显著下降，而DRS评分保持稳定，这表明气味识别作为一种早期检测手段，其灵敏度高于DRS评分。ApoE*ε4/ε4纯合子携带者与ApoE*ε3/ε4杂合携带者相比，AD患者淀粉样蛋白负荷更高，认知功能减退速度更快。因此，ApoE*ε4/ε4纯合子携带者气味识别能力下降更为严重，这可能超过其他领域的损害程度，如视力。

气味识别的损害在MCI患者中也得到了很好的证实。在认知功能正常的老人中，气味识别分数基线水平较低的人更容易患MCI，而有气味识别障碍的MCI患者更容易出现进行性认知功能减退并转化为AD。

许多大规模研究表明，临床表现正常的老年人在发展为认知障碍、痴呆症或阿尔茨海默病的过程中存在嗅觉功能障碍的证据。因此，气味识别有助于在认知正常的人中区分哪些是有患AD风险的人，在高风险人群中识别的早期AD患者。图二：阿尔茨海默病中受影响的嗅觉加工区气味记忆

气味记忆需要识别气味、对该事件进行编码，然后通过回忆气味的名称或识别出之前曾出现过的气味来检索该事件。对AD患者以及AD患高位人群（有家族史或携带了AD高位基因）进行了情景气味识别记忆研究，结果表明情节气味识别记忆在可疑AD中严重受损。此外，携带APOE*ε4的老年男性比老年女性表现出更严重的记忆损伤。气味识别记忆的损害与apoE*ε4等位基因、内嗅皮层变薄以及参与者的逻辑记忆得分下降有关。这表明气味记忆受损可能预示患AD的风险增高。

气味阈

气味识别涉及认知处理的许多方面。气味阈值—即人能检测到气味的最低浓度—被认为是一项更简单的嗅觉任务。既往的研究证明AD患者的气味阈值敏感性受损，并且阈值损伤的程度与痴呆症的严重程度相关。认知正常的APOE*ε4携带者在发展为AD前的一年内表现出气味阈值损害。并且，AD的阈值比MCI更差，MCI比认知正常的人差。与单独气味识别相比，气味识别和气味阈值测试相结合提高了对AD及MCI患者的检出率。AD或MCI患者的嗅觉阈值改变表明嗅觉系统在疾病进展过程中受到很大影响。

大脑对嗅觉刺激的反应

通过脑电图，特别是通过检测事件相关电位(ERP)，可以从头皮表面测量大脑活动，ERP是一种非常敏感的测量方法，可以检测出大脑对外界刺激做出反应的时间。嗅觉刺激相关的嗅觉诱发电位(OERPs)对年龄、疾病和APOE状态相关的嗅觉功能的细微变化十分敏感。由OERPs测量到的大脑反应潜伏期在AD患者中显著延迟。

在被动嗅觉任务和检测任务中，AD患者的初级嗅觉皮质、杏仁核和脑岛与健康人相比活性降低，当受试者判断嗅觉刺激时，AD患者的梨状皮质和内嗅觉皮质与健康人相比表现出不同的活性。在MCI患者中，初级嗅觉皮层的激活减少，在识别记忆任务中，APOE*ε4等位基因携带者与非携带者相比，近侧颞区和额区之间的功能连通性发生了实质性的改变。

图三：阿尔茨海默病嗅觉损害的潜在机制

总而言之，嗅觉功能的改变可能遭遇AD患者临床症状出现之前。嗅觉功能的损害有助于AD患者的早期识别，提示疾病的进展。现已经有了许多用于评估嗅觉功能的测试。其中，气味识别、气味熟悉度和气味识别记忆显示了区分认知正常的人、AD患者、MCI患者和AD风险人群的强大能力。

注：文中图片均来自参考文献

作者：万天翅重医一院老年病科

审校：余无寒重医一院老年病科

审核：吕洋重医一院老年病科

参考文献：

1.MurphyClaire.OlfactoryandothersensoryimpairmentsinAlzheimerdisease.NatureReviewsNeurology,,15(1).memorychongqing

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